通常情況下，生物制劑的液體在室溫下是不穩(wěn)定的，可能發(fā)生各種化學反應，如常見的水解、交聯、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等。而如果將生物液體制劑保持低溫儲存和運輸，運輸和存儲成本都比較高，使用的時候需要融化，非常不方便。因此采用真空冷凍干燥的方法將生物試劑進行冷凍干燥，可以將試劑保存在2-8℃或者室溫下，制劑的保存期長，運輸存儲方便，使用也方便，直接加水復溶即可，冷凍干燥法降低了物質的水解、交聯、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等作用。大約30-40%是生物注射劑藥物，包括抗體、酶、疫苗、多臺、干擾素、胰島素、融合蛋白、等都是采用凍干法制備的，而且比例在逐年上升，隨著抗體、疫苗、多肽等生物制劑的迅速發(fā)展將有更多的凍干制劑出現。而生物凍干制劑絕大部分都是采用西林瓶凍干的。西林瓶的膠塞是影響凍干保質期的關鍵因素。

      生物制劑橡膠塞在國內制藥行業(yè)應用廣泛，作為藥品包裝常用的橡膠按材料劃分主要有：聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠及鹵化（溴化/氯化）丁基橡膠等；按工藝劃分主要有：覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。橡膠成分復雜，通常包括生膠、硫化體系（硫化劑、硫化促進劑、硫化活性劑），補強劑、填充劑、軟化劑等，因此在使用過程中，經常與藥品發(fā)生作用，導致樣品關鍵質量屬性發(fā)生變化，影響產品安全有效性。在此，我們圍繞膠塞對注射劑的CQA的影響進行討論，為大家在日常選擇膠塞時提供一些參考。（1）對產品水分的影響

　　凍干產品的水分控制是產品的關鍵，凍干水分的控制包含凍干工藝對于水分的控制以及凍干產品穩(wěn)定性期間的水分增長的控制。凍干工藝對于水分的控制一般容易達到，但貯存期間水分的增長影響因素較多。通常凍干產品貯存期間水分的增長伴隨著有關物質的增長，所以水分的控制非常關鍵。不同膠塞配方和不同膠塞處理方式，均會導致產品在穩(wěn)定性期間水分的變化差異以及穩(wěn)定性差異。

膠塞水分越低的產品在放置考察中，水分的增長趨勢越緩，產品的有關物質也控制在規(guī)定范圍內，沒有超出限度。通過延長膠塞清洗滅菌后的干燥時間嚴格控制膠塞的水分，得到了質量穩(wěn)定的產品。

　　膠塞的水分與膠塞本身的配方有密切關系，膠塞配方眾多，其鹵化形式主要有氯化和溴化，已有膠塞廠家證明，不同配方的膠塞測出的殘留水分不同，4種配方膠塞的水分測定結果為丁基1（無氯化）＜溴化=氯化＜丁基2（無氯化）。目前國外有較多凍干使用了半覆膜/全覆膜膠塞，所用的膜材料一般具有較強的耐水蒸氣透過性，可用于水分敏感的凍干制劑中。

　　（2）對產品含量的影響

　　在研究過程中，我們需要關注低劑量注射液產品研發(fā)中膠塞對主藥的吸附。有文獻報道，鹽酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶內，加橡膠塞放置一段時間后，接觸橡膠塞的藥液濃度減少了10%～14%，不接觸的未見下降。Burrell在試驗中觀察到純乳膠橡膠可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚等[6]。

對產品不溶性微粒和可見異物的影響

　　導致產品不溶性微粒不合格的因素主要有，表面硅油量過大、藥品pH值、膠塞內部遷移的物質等。

　　膠塞中加入了大量附加劑，如促進劑B-硫基苯駢噻唑、二硫化四甲基秋藍姆、防老劑N-苯基B萘胺、填充劑氧化鋅、碳酸鈣及硫化劑等，膠塞與內容物接觸后，其中一些物質遷移進入產品，使藥液出現異物或渾濁。如頭孢唑林鈉粉針，衛(wèi)生部抽檢藥品時發(fā)現許多廠家生產的頭孢唑林鈉粉針的澄清度不合格，楊華山進行了丁基膠塞對頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響研究，發(fā)現不同廠家生產的丁基膠塞對頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響程度不同；而且藥粉與丁基膠塞接觸的程度及時間不同，其澄清度不同；直立放置，藥粉與丁基膠塞接觸的程度小，所受到的影響小；接觸的時間越短所受到影響越小[7]。

　　膠塞硅化主要是為了藥物的分裝，膠塞硅化與不硅化，其與分裝機軌道的摩擦阻力相差50～100倍。硅化過度易造成壓塞反彈、跳塞或走機落塞，增加藥品污染的風險。硅化也是一種污染，在產品高壓滅菌時，硅油會從膠塞中釋放出微粒，影響藥品的澄清度。有研究證明pH值大于10的藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后，可使樣品中的不溶性微粒顯著增加，為避免此類藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后對不溶性微粒的影響，可以考慮使用覆膜藥用氯化丁基橡膠塞.因此生物制劑凍干、制藥凍干粉的膠塞必須選擇合適的膠塞，膠塞壓塞深度也需要考慮。